Descoberta num desfile solidário em St. Louis, para onde se mudou com a família com 2 anos, a it-girl da semana começou a praticar ballet ainda em pequena e cedo descobriu um talento natural: desfilar. Com catorze anos foi capa da Scene Magazine em Chicago e hoje é um dos anjos de Victoria Secret.
Depois de assinar pela primeira vez com a Elite – agência que a levou para Nova Iorque – assinou pela Next Model e foi neste preciso momento que se deu uma reviravolta na sua carreira: de Carolina Herrera a Marc Jacobs, em 2008 Karlie pisou as passadeiras de 31 desfiles durante a Semana da Moda de Nova Iorque. Seguiram-se 20 desfiles em Milão e 13 em Paris.
Atualmente namora o empresário Joshua Kushner, e para além de modelo adora cozinhar andar de bicicleta e pratica ballet. Numa colaboração com o Momofuku Milk Bar lançou uma receita especial chamada Karlie’s Kookies, os bolinhos que vendou durante uma Vogue Fashion Night Out e cujas receitas reverteram para combater a fome das crianças por todo o mundo (um projeto inserido no FEED Projects). Karlie Kloss também já se estreou na área do design, numa colaboração com a Warby Parker para a qual desenhou uns óculos de sol, inspirados nos anos 70.
Hoje agenciada na IMG, já foi rosto de várias campanhas - entre outras, as da Chloé, Yves Saint Laurent, Dior, Hermès, Dolce & Gabbana, Alexander McQueen e Sportmax nas capas de revistas como a Vogue (quase todas elas), a Vanity Fair e a Elle americana. Musa do designer John Galliano, já desfilou para Dior, Givenchy, Valentino, Louis Vuitton, Calvin Klein ou Gucci – e estes são só alguns exemplos.